Arbeitsgruppe "Substraterkennung und Spezifitätsmodulation von Cullin4-RING Ubiquitinligasen" (Emmy Noether-Nachwuchsgruppe der DFG)

Zusammenfassung

Cullin4-RING Ubiquitinligasen evolvierten eine modulare Architektur, um gezielt Ubiquitin an zelluläre Proteine anzuknüpfen. Dadurch werden deren Proteolyse durch das Proteasom oder andere regulatorische Prozesse eingeleitet, was insbesondere Bedeutung für die DNA-Reparatur, DNA-Replikation und Zellyzklusregulation hat. Substratspezifität wird hierbei durch austauschbare Rezeptorproteine (DCAFs, Tabelle 1) sichergestellt, die über einen Adapter (DDB1) an den katalytischen Cullin4-RING-Subkomplex angebunden sind (Abbildung 1A). Dieser modulare Aufbau des Cullin4-RING-Systems platziert das Substratprotein ideal für den Ubiquitintransfer durch Ubiquitin-geladenes E2 (Abbildung 1B).

Abbildung 1: Modularer Aufbau des Cullin4-RING E3 Ligasekomplexes

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A – Zwei Ansichten des Ligasekomplexes. Das Modell wurde durch Überlagerung der Strukturmodelle des Cullin4-RBX1-DDB1-Subkomplexes (PDB 2hye, [3]) mit unserer eigenen DDB1-DCAF1-Struktur erstellt.
B – Schema des Ubiquitin-Übertragungsvorgangs. Die spezifische Bindung des Substratproteins durch den DCAF-Rezeptor platziert das Substrat in einer günstigen Position für die Ubiquitin-Übertragung vom Ubiquitin-geladenen E2, welches wiederum durch die RBX1-Untereinheit gebunden wird.

 

Folgende Themenkomplexe werden in unserer Arbeitsgruppe auf molekularer Ebene untersucht:

  • (i) Wie ist der Substratrezeptor DCAF1 in den E3-Ligasekomplex integriert ist, wie werden Substratproteine spezifisch erkannt, und welche Konsequenzen hat dies für das Substrat und die Zelle?
  • (ii) Die Interaktion von DCAF1 mit akzessorischen Proteinen aus Immunodefizienzviren soll untersucht werden, um den Mechanismus der virusinduzierten DCAF1-Spezifitätsänderung und der daraus resultierenden Degradation antiviraler Proteine zu verstehen. Dieser Ansatz wird nicht nur Erkentnisse über die virale Modifikation des Cullin4-RING-Systems liefern, sondern trägt auch weiter zum Verständnis retroviraler Replikation bei.
  • (iii) Substratkandidaten bisher nicht charakterisierter DCAFs werden identifiziert, um so neue Einblicke in die Cullin4-Rezeptorspezifität und damit in die Biologie des Cullin4-RING-Systems zu erlangen.

Details

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